Açılış-Mirat Satoğlu

• Mehmet Mirat Satoğlu (TÜBİTAK ULAKBİM)

EuroHPC Ortak Girişimi

• Onur Temizsoylu (TÜBİTAK ULAKBİM)

EuroCC Projesi

• Burcu Ortakaya (TÜBİTAK ULAKBİM)

EuroCC, EuroHPC Ortak Girişimi projesi olarak katılımcı ülkelerde YBH alanında ulusal yetkinlik merkezleri (NCC- National Competence Center) kurulmasını desteklemektedir. Bu sunumda EuroCC projesi ve çalışmaları anlatılacaktır. Konuşmacı: Dr. Burcu Ortakaya, TÜBİTAK ULAKBİM TRUBA Grubunda Başuzman Araştırmacı olarak çalışmaktadır. e-Altyapılarda yönetim, politika ve işbirliği alanlarında çok sayıda Avrupa Birliği proje ve oluşumlarında TÜBİTAK ULAKBİM adına görev almıştır. Halen EuroCC projesinde koordinatör olarak çalışan Burcu Ortakaya, EOSC (European Open Science Cloud)'da da ULAKBİM'i temsil etmektedir.

İlaç Tasarımına Yönelik Vaka Çalışmaları

• Özlem Sarı (TÜBİTAK ULAKBİM)

Molekülden İlaca: İlaç Yeniden Konumlandırma Süreçlerinde Sanal Molekül Tarama Algoritmalarının Geliştirilmesi

• Serdar Durdağı (Bahçeşehir Üniversitesi)

Sıfırdan yeni ilaçlar geliştirmek uzun zaman alan oldukça maliyetli bir süreçtir ve bu nedenle özellikle pandemi koşullarında küresel zorluklarla başa çıkmak için pratik değildir.İlaçyeniden konumlandırma(drug repositioning) yaklaşımı yeni bir ilacın sıfırdan geliştirilmesi maliyetlerini ve ilaç geliştirme süresini önemli ölçüde azaltmaktadır.(1)Klinikte kullanılan ruhsatlı ilaçlar, toksik etkileri, farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri preklinik ve klinik ilaç geliştirme süreçlerinde çok iyi incelendiğinden ve bu ilaçlarla ilgili bilgiler mevcut olduğundan, bu molekül kütüphanelerini yeni endikasyonlar için çalışmaya uygun adaylar haline getirmektedir. İn silikosanal tarama çalışmaları gibi moleküler modelleme yaklaşımları, mevcut ilaç moleküllerinin farklı hastalıkların tedavisinde kullanılma potansiyellerinin açığa çıkarılması ve yeni hedeflerin belirlenmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır (Şekil 1).(2-4)“Tek hedef-tek ilaç” yaklaşımı ne yazık ki, kompleks mekanizmalı hastalıkların tedavisinde yeterince etkili olamamakta, alternatif kombinasyon ilaçları ise toksisite ve/veya istenmeyen ilaç-ilaç etkileşimleri riskleri taşımaktadır. Bu kompleks hastalıklara umut vaat eden yaklaşım, bir molekülün birden fazla ilişkili seçilmiş hedef protein ile aynı anda etkileşime girebileceği “tek ilaç-çok hedefli” bileşikler olabilir.(3)Bu nedenlerle araştırma grubumuzda özellikle ilaç yeniden konumlandırma sürecinde makine öğrenmesi, ligant-ve yapı-bazlı yaklaşımları da kapsayan sanal molekül taramaalgoritmalarının geliştirilmesine odaklanılmıştır.(3-5)Yapılacak sunumda bu yaklaşımlar birbirleri ile karşılaştırmalı olarak tartışılacak ve deneysel başarı oranları sunulacaktır. Kaynaklar (1)Corsello, S. M.; Bittker, J. A.; Liu, Z.; Gould, J.; McCarren, P.; Hirschman, J. E.; Johnston, S. E.;Vrcic, A.; Wong, B.; Khan, M., The Drug Repurposing Hub: a next-generation drug library andinformation resource.Nature Medicine(2017), 23, 405-408. (2)Ikram,S.;Ahmad,J.;Durdagi, S. Screening of FDA approved drugs for finding potential inhibitor forGranzyme B as a potent drug-repurposing target.Journal of Molecular Graphics and Modeling(2020). DOI: 10.1016/j.jmgm.2019.107462. (3)Dogan,B; Durdagi,S. Drug Re-Positioning Studies for Novel HIV-1 Inhibitors Using BinaryQSAR Models and Multi-Target-Driven In Silico Studies.Molecular InformaticsMolecular Informatics(2020)https://doi.org/10.1002/minf.202000012 (4)Kanan, D.; Kanan, T.; Dogan, B.; Orhan, M. D.; Avsar, T.; Durdagi, S. An Integrated in Silico Approach and in Vitro Study for the Discovery of Small-Molecule USP7 Inhibitors as Potential Cancer Therapies. ChemMedChem2021. https://doi.org/10.1002/cmdc.202000675. (5)Sahaboglu, A.; Miranda, M.;Canjuga, D.; Avci-Adali, M.; Savytska N; Secer, E.; Feria-Pliego, J.A.; Kayik, G.; Durdagi, S.Drug repurposing studies of PARP inhibitors as a new therapy for inherited retinal degeneration.Cellular and Molecular Life Sciences.(2020) 77,2199–2216. Konuşmacı: Lisans ve yüksek lisans eğitimini Hacettepe Üniversitesi (2001) ve Bilkent Üniversitesi (2004) Kimya Bölümlerinde tamamlayan Dr. Durdağı, Avusturya Bilim Kurumu’ndan (FWF) 2005 yılında aldığı bursla Innsbruck Üniversitesi’nde misafir araştırmacı olarak yer almıştır. Doktora çalışmaları (2006-2009) Max-Planck Enstitüsü ve Avrupa Birliği 6. Çerçeve Programı ile desteklenen Dr. Durdağı, Marie-Curie fellow olarak hesapsal biyofizik ve medisinal kimya alanlarında çalışmalar yapmış, doktora tezi Free University of Berlin’den en üst derece olan “summa cum laude” ile ödüllendirilmiştir. Doktora sonrası çalışmalarına Calgary Üniversitesi’nde hesapsal biyofizik alanında yaptığı projeler ile devam eden Dr. Durdağı’nın proje başvuruları 2011 yılında Canadian Instistute of Health Research (CIHR) ve Alberta Innovates Health Solutions (AIHS) kurumları tarafından desteklenmiştir. 2012-2013 yılları arasında Max-Planck Enstitüsü’nde kıdemli araştırmacı olarak yer almış, 2014 yılında TÜBİTAK ve Avrupa Birliği 7. çerçeve programı destekli bir çağrı (Co-Funded Brain Circulation Scheme) ile Marie-Curie programı kapsamında Türkiye’ye dönmüş ve Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde öğretim üyesi olarak çalışmalarına devam etmiştir. 2014 yılında Bahçeşehir Üniversitesi’nde Hesapsal Biyoloji ve Moleküler Simülasyonlar Laboratuvarı’nı kuran Dr. Durdağı, 2014 yılından itibaren birçok ulusal (TÜBİTAK, TÜSEB, BAP) ve uluslararası (COST, AB) projede yürütücü, araştırmacı ve danışman olarak yer almıştır. SCI indekste taranan yüksek etki faktörlü dergilerde 150’den fazla yayını bulunan Dr. Durdağı’nın çalışmaları 3000’den fazla atıf almıştır ve h-endeksi 30’dur. Kendisine ait 2 uluslararası ve 20’den fazla ulusal patent ve patent başvurusu bulunmaktadır. Şimdiye kadar tamamlanan 5 doktora ve 5 yüksek lisans tezlerine danışmanlık yapmıştır. 2014 yılında Bilim Akademisi BAGEP ödülünü, 2016 yılında TÜBİTAK Teşvik ve BAU Bilime katkı ödülünü, 2017 yılında TÜSEB Aziz Sancar Teşvik ödülünü almıştır. Dr. Durdağı Taylor & Francis yayın grubuna ait All Life dergisi Editörüdür. 2021 yılında Stanford Üniversitesi'nden John Ioannidis ve ekibi tarafından gerçekleştirilen ve PLOS Biology dergisi tarafından yayınlanan "Dünyanın En Etkili Bilim İnsanları" çalışmasında ismi listelenmiştir. Dr. Durdağı’nın araştırmaları biyolojik sistemlerin hesaplamalı ve tıbbi kimya uygulamaları üzerine yoğunlaşmıştır. Dr. Durdağı’nın disiplinler arası bu araştırmaları rasyonel ilaç tasarımında özellikle protein modellemesi, dinamiği ve mühendisliği, ligand- ve yapı-bazlı ilaç tasarımı, protein-ilaç, protein-protein, protein-DNA etkileşimleri ve ilaç optimizasyonu protokollerini kapsamaktadır. Dr. Durdağı ve araştırma grubunun protein bağlanma dinamiklerinin simülasyon ve analizine yönelik olarak sanal tarama, modellerin ve algoritmaların geliştirilmesi; proteinlerin ikincil yapılarının tahminine yönelik olarak model ve programlama kodlarının geliştirilmesi; protein/ilaç, protein/protein ve protein/DNA etkileşimlerinin analizi; proteinlerin bağlanma bölgelerinin tanımlanması; yüksek çıktılı sanal tarama ve yeni protokollerde uygulanmak amacıyla küçük organik moleküllerin kimyasal tasarımı gibi konularda yaptığı çalışmalar uluslararası platformda kabul görmüştür.

Dil İşleme Teknikleri İle Moleküller Arası Etkileşimlerin Keşfi

• Elif Özkırımlı (ROCHE)

İlaç araştırmalarının temelinde, bilinen protein -kimyasal etkileşimlerinden yola çıkarak yenietkileşimlerin belirlenmesi yatar. Bu konuşmada, doğaldil işleme yöntemlerinin bilinen protein -kimyasal etkileşimlerinin taranmasındaki (Vapur:tabilab.cmpe.boun.edu.tr/vapur/)(Köksal et al.,2020) ve yeni etkileşimlerinin tahmin edilmesindeki(ChemBoost:https://github.com/boun-tabi/chemboost) (Özçelik etal., 2020) rolünden bahsedeceğim.Vapur, COVID-19 yayınlarından oluşan CORD-19 (Wanget al., 2020)veritabanındaki protein -kimyasal etkileşimlerini hızlı taramayı sağlayan birarama motorudur. Bu arama motoru, biyolojikmetinlere özel dil işleme yöntemleri kullanır ve literatürdekiprotein - kimyasal etkileşimleriniindeksler. Kullanım sırasında ise, sorguları indeksindeetkileşimlerle eşleştirir ve COVID-19araştırmacılarının kolay ve odaklı bir şekilde literatürtaraması yapmalarıni saglar.ChemBoost (Özçelik et al., 2020) ise bilinen protein- kimyasal etkileşimlerinden yola çıkarakyüksek ilgiyle baglanan yeni protein - kimyasal çiftlerinisaptamayı hedefleyen, dil işleme tabanlıbir yapay zeka modelidir. ChemBoost, proteinlerinamino asit dizilerini ve kimyasalların SMILES(Weininger, 1988) gösterimlerini işleyerek protein- kimyasal çiftlerinin bağlanma ilgisini tahmineder. Metin tabanlı temsilleri bilinen biyomoleküllerinsayısının 3 boyutlu yapısı bilinenbiyomoleküllerden çok daha fazla olması sayesinde,ChemBoost, protein - kimyasal uzayınındaha geniş bölgelerinin taranabilmesini sağlar.Ayrıcadizi temelli olmasi nedeniyle yapı temelliaraştırmalardan çok daha hızlı sonuç vermektedir.Devam eden çalışmalarımızda, doğal dil işleme yöntemlerininson beş yılda kazandığı ivmesayesinde hem ilaç yeniden konumlandırma hem de yeniilac geliştirme çalışmalarına ışıktutmayı hedeflemekteyiz. Kaynaklar 1.Köksal, Abdullatif, et al. "Vapur: A Search Engineto Find Related Protein-CompoundPairs in COVID-19 Literature." Proceedings of the1st Workshop on NLP for COVID-19(Part 2) at EMNLP 2020. 2020. 2.Özçelik, Rıza, et al. "ChemBoost: A Chemical LanguageBased Approach forProtein–Ligand Binding Affinity Prediction." MolecularInformatics (2020). 3.Wang, Lucy Lu, et al. "CORD-19: The Covid-19 OpenResearch Dataset." arXiv preprintarXiv:2004.10706 (2020). 4.Weininger, David. "SMILES, a chemical language andinformation system. 1.Introduction to methodology and encoding rules." Journal of chemical information andcomputer sciences 28.1 (1988): 31-36. Konuşmacı: Elif Ozkirimli Boğaziçi Kimya Mühendisliğinden lisans ve yüksek lisans derecelerini aldıktan sonra Purdue Universitesinde yapısal biyoloji konusunda doktorasını tamamlamıştır. 2007 yılı ile 2020 yılları arasında Boğaziçi Üniversitesi Kimya Mühendisliği Bölümünde öğretim üyesi olarak akademik hayatına devam etmiştir. 2020 yılından beri Roche ilaç şirketinde Veri Bilimi ve Ileri Analitik bolum başkanı rolundedir.

Antibiyotik Direncine Yol Açan Bir Varyantın Çıkmaza Sokulması

• Canan Atılgan (Sabancı Üniversitesi)

Antibiyotik direnci bakteride rasgele ortaya çıkan ve görece “masum” diyebileceğimiz bir varyantın ilaç ortamında yabanıl tipe göre az miktarda daha dayanıklı olmasıyla ortaya çıkar. Bunu takip eden ek mutantlar direnci sabitleyerek, hiçbir ilacın engelleyemeyeceği geri dönülmez bir yola sokar. Bu tür mutantların ortaya çıkışını baştan engellemek, ilaçların kullanım dışı kalmalarını önlemekte önemli bir strateji olarak öne çıkmaktadır. Bu konuşmada, E. Coli dihidrofolat redüktaz enziminde trimetoprim varlığında sık görülen L28R varyantının ortaya çıkma mekanizmasının hesaplamalı yöntemlerle tespiti [1,2], bu mekanizmayı engelleyecek trimetoprim türevlerinin tasarımında geçtiğimiz yollar [2,3], deneysel gruplarla iş birliklerimiz ve “ne yapsaydık daha hızlı ilerlerdik” üzerine görüşler tartışılacaktır. Kaynaklar 1. H. Abdizadeh, Y.T. Tamer, O. Acar, E. Toprak, A.R. Atilgan, C. Atilgan, “Increased Substrate Affinity in the Escherichia Coli L28R Dihydrofolate Reductase Mutant Causes Trimethoprim Resistance,” Phys. Chem. Chem. Phys., 19, 11416-11428 (2017). 2. Y.T. Tamer, I.K. Gaszek, H. Abdizadeh, T. Altunbasak Batur, K. Reynolds, A.R. Atilgan, C. Atilgan, E. Toprak, “High-order epistasis in catalytic power of dihydrofolate reductase gives rise to a rugged fitness landscape in the presence of trimethoprim selection,” Molecular Biology and Evolution, 36, 1533-1550 (2019). 3. M.S. Manna, Y.T. Tamer, I. Gaszek, N. Poulides, A. Ahmed, X. Wang, F.C.R. Toprak, D. Woodard, A.Y. Koh, N.S. Williams, D. Borek, A.R. Atilgan, J. Hulleman, C. Atilgan, U. Tambar, E. Toprak, “Mutant–specific drug impedes the evolution of antibiotic resistance in Escherichia coli,” Nature Communications, yayına kabul edildi (2021). Konuşmacı: Canan Atılgan lisans derecesini Boğaziçi Üniversitesi Kimya Mühendisliği Bölümünden 1991, doktora derecesini aynı yerden 1996’da almıştır. 1999’a dek Florida Eyalet Üniversitesi bünyesinde bulunan Süperbilgisayar Hesaplamaları Araştırma Enstitüsü’nde doktora sonrası araştırmacı olarak bulunmuştur. 1999 yılından bu yana Sabancı Üniversitesi Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi öğretim üyesidir. Boğaziçi Üniversitesi Doktora Tez (1996), TÜBİTAK Teşvik (2002), Türkiye Bilimler Akademisi Genç Bilim İnsanı (TÜBA-GEBİP) (2004), L’Oréal Türkiye Bilim Kadınları İçin (2005) Ödüllerinin sahibidir. Bilim Akademisi seçilmiş üyesidir (2012). Amerikan Biyofizik Derneği Türkiye elçisidir (2021-2024). Dr. Atılgan’ın uzmanlığı karmaşık moleküler sistemlerin hesaplamalı ve teorik yöntemlerle çalışılması üzerinedir. Yumuşak malzeme sistemlerinde özgün davranıma yol açtığı deneylerle gözlemlenen ancak anlamlandırılamayan dinamik özelliklerin açıklanması, araştırmalarının ana odağını oluşturur. Protein dinamiği, protein konformasyonlarının manipülasyonu, antibiyotik direnci probleminin protein üç boyutlu yapısı ölçeğinde açıklanması, kendi kendine örgütlenen oligomerik sistemlerde nano yapıların çözücü etkileşimleri ile tahmini ve kontrol edilmesi yakın zamandaki araştırma konulardır.

İlaç Tasarımında Hesaplamalı Kimya Yöntemleri ve Başarı Hikayeleri

• İlke Uğur Marion (Meddenovo)

Hesaplamalı kimya metotlarının kullanımı modern akılcı ilaç tasarımının vaz geçilmez bir parçasıdır. Bu alanda başarıyla kullanılan birçok farklı yöntem, yazılım ve yaklaşımdan bahsetmek mümkündür. Yaklaşımlar farklılaşsa da hesaplamalı kimyagerlerin ilaç tasarımda araştırdığı üç temel unsur vardır: 1. ilacın hedefle etkileşimleri, 2. ilacın çevresiyle etkileşimleri, 3. ilacın izole ortamda karakterizasyonu. Bu unsurların araştırılması sonucu hedef validasyonu, ilaç adayı seçimi, ilacın farklı endikasyonlarda kullanılması, ilacın farmokinetik ve dinamik özelliklerinin belirlenmesi, ilacın farmasötik formunun yeniden tasarlanması, toksisitesi gibi kritik verilere ulaşılır. Bu verilerin güvenli şekilde ilaç tasarımının ileriki aşamalarına taşınmasının, ilaç tasarım maliyetlerini %30 oranında düşürdüğü bilinmektedir. Konuşmamızda tasarımı bilgisayar ortamında başlayıp hastaya kadar ulaşmış olan ilaçların başarılı hikayelerinden bahsederken, kullanılan farklı hesaplamalı kimya araçlarını tanıtmayı hedefliyoruz. İlaç tasarımındaki hata payını düşürmek, maliyetleri azaltmak ve süreyi kısaltmak için araştırmacılar olarak alabileceğimiz önlemleri de beraber tartışmayı umuyoruz.

İlaç Tasarımında YBH Deneyimleri Bilgisayar destekli ilaç tasarımı konusunda akademi ve sektörün önde gelen isimlerinin bilgi ve deneyimlerini paylaşacağı konuşmaları içerecektir. Ayrıca ülkemizin bu konudaki araştırma potansiyelini, Ar-Ge altyapısının mevcut durumunu ve ilaç tasarımının Türkiye'de nasıl etkinleştirilebileceği gibi konuların değerlendirilmesine imkân sunan bir tartışma platformu da oluşturulacaktır.

Güncel Hesaplamalı Yapısal Biyoloji Uygulamaları

• Ezgi Karaca (İzmir Biyotıp ve Genom Merkezi (iBG))

Yaşam, biyomoleküllerin nano düzeydeki etkileşmeleri sonucunda ortaya çıkmıştır. Biyomoleküler etkileşimlerin nano (atomistik) düzeyde anlaşılması ile bir hastalık oluşurken nelerin yanlış gittiğinden, o hastalığı tedavi etmek için hangi ilaçların geliştirilmesi gerektiğine kadar kapsamlı bilgiler elde edilebilmektedir. Bu kavrayış, yapısal biyoloji ana bilim dalının doğmasına ve hızla gelişmesine ön ayak olmuştur. Son yıllarda yapısal biyoloji alanı, ondan daha hızlı büyüyen, genetik, biyokimya veya çeşitli ‘omik’ bilimlerinin veri üretme hızına yetişememektedir. Hesaplamalı yapısal biyoloji teknikleri, bütün bu bilim dallarının arasındaki üretim hızı farkını kapatmak için ortaya çıkmıştır. Bu teknikler sayesinde bilgisayar ortamında, biyomoleküllerin ve onların etkileşimlerinin atomistik seviyedeki yapılarını hızlı ve güvenilir bir şekilde tahmin etmek ve tanımlamak mümkün olmuştur. Sunumumda, bahsi geçen tekniklerinin Yüksek Başarımlı Hesaplama ortamındaki güncel uygulamalarından bahsedeceğim. Konuşmacı: Ezgi Karaca, biyomoleküler modelleme ve moleküler dinamik konularında uzmanlaşmış bir hesaplamalı biyologdur. Dr. Karaca, lisansını (2006) ve yüksek lisansını (2008) Boğaziçi Üniversitesi Kimya Mühendisliği Bölümü'nde tamamladı. Bu süre zarfında Prof. Dr. Türkan Haliloğlu ve Prof. Dr. Ruth Nussinov'un (NIH) danışmanlığında, p73'ün tümör baskılama ağı ve SUMO-etkitleme mekanizmaları üzerinde çalıştı. Ardından doktora için Prof. Dr. Alexandre Bonvin’in (Utrecht Üniversitesi) grubuna katıldı. Doktora tez çalışmasında deneysel verilerin, biyomoleküler komplekslerin modellenmesine entegre edilmesine odaklandı. Doktora araştırmaları, Dr. Karaca’ya enstitüsünde "Yılın doktora öğrencisi” ünvanını kazandırdı (2012). Sonrasında, doktora sonrası çalışmalarını Prof. Teresa Carlomagno (NMR) ve Dr. Orsolya Barabas’ın (X-ışını Kristalografisi) gruplarında, Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı’nda (EMBL) sürdürdü. EMBL’de, deneysel ve hesaplamalı tekniklerinin kesişim noktasında çalışarak, büyük protein-nükleik asit komplekslerinin yüksek çözünürlüklü yapılarını çözmek için araçlar geliştirdi (2013-2016). Dr. Karaca, Mayıs 2017'den beri İzmir Biyotıp ve Genom Merkezi'nde ve Dokuz Eylül Üniversite’sinde hesaplamalı yapısal biyoloji alanında araştırmaları sürdürmektedir. Dr. Karaca, 2019 yılında EMBO yerleşim desteği almaya hak kazandı. 2020 yılında ise, 14. Critical Assessment of protein Structure Prediction (CASP) yarışmasında, Türkiye’den hakemlik yapan ilk araştırmacı oldu.

Büyük Biyomoleküler Sistemlerin Moleküler Dinamik Simülasyonları

• Mert Gür (İstanbul Teknik Üniversitesi)

Etkin ilaç tasarımı için öncelikle tasarlanacak ilacın, proteinin hangi yapısına ve bu yapının neresine ne şekilde bağlanması gerektiği bilinmelidir. Dolayısıyla, proteinin işlevini gerçekleştirirken aldığı yapılar, bu yapıların özellikleri ve yapılar arası geçiş mekanizmaları bilinmelidir. İlaç hedefi olan (veya olabilecek) proteinlerin işlevlerini gerçekleştirirken aldıkları yapılar hakkında deneysel bilgi genellikle bir veya birkaç yapıyla sınırlıdır veya hiç yoktur. Proteinleri fizyolojik şartlar altında ve gerçek zamanlı olarak bilgisayar ortamında modelleyebilen moleküler dinamik (MD) simülasyonları, ilaç alanı için devrim niteliğinde bir gelişme olmuştur. Newton’un hareket denklemlerinin sayısal çözümüne dayanan MD simülasyonlarıyla ilaç hedefi olabilecek yeni yapıların keşfi etkin ve hızlı şekilde mümkün olmuştur. Fakat, büyük protein sistemleri için MD simülasyonlarıyla biyolojik açıdan anlamlı zamanlara ulaşmak ve yapısal değişimler görmek standart süperbilgisayar ve yüksek başarımlı hesaplama kaynaklarıyla mümkün değildir. Bu sunumda, Tier-0 seviyesi olarak sınıflandırılan dünyanın en büyük yüksek başarımlı hesaplama merkezlerinde gerçekleştirdiğimiz MD simülasyonları sonucunda elde ettiğimiz1-4 protein hareketleri, yapıları ve etkileşimleri gibi çeşitli veriler sunulacaktır. Dinein motor proteini konusundaki çalışmalar Partnership for Advanced Computing in Europe (PRACE) tarafından, SARS-CoV-2 konusundaki çalışmalar ise ABD Beyaz Saray Bilim ve Teknoloji Politikası Ofisi, ABD Enerji Bakanlığı ve IBM ortaklığıyla oluşturulan COVID-19 HPC Consortium tarafından desteklenmiştir. Kaynaklar: 1. Taka, E., Yilmaz, S. Z., Golcuk, M., Kilinc, C., Aktas, U., Yildiz, A., Gur, M. (2021). Critical interactions between the SARS-CoV-2 spike glycoprotein and the human ACE2 receptor. The Journal of Physical Chemistry B. (Yayınlanmak üzere kabul edildi.) 2. Golcuk, M., Hacisuleyman, A., Erman, B., Yildiz, A., Gur M. (2021). Binding mechanism of neutralizing Nanobodies targeting SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. bioRxiv. (Ön baskı olarak bioRxiv’de) 3. Ferro, L., Eshun-Wilson, L., Golcuk, M., Fernandes, J., Huijben, T., Gerber, E., Jack, A., Costa, K., Gur, M., Fang, Q., Nogales, E. and Yildiz, A. (2020). The mechanism of motor inhibition by microtubule-associated proteins. bioRxiv. (Ön baskı olarak bioRxiv’de) 4. Gur, M., Taka, E., Yilmaz, S. Z., Kilinc, C., Aktas, U., Golcuk, M. (2020). Conformational transition of SARS-CoV-2 spike glycoprotein between its closed and open states. The Journal of Chemical Physics, 153(7), 075101. Konuşmacı: Mert Gür 1983 yılında Hamburg (Almanya)’da doğdu. 2006 yılında ODTÜ Mühendislik Fakültesi Makina Mühendisliği Bölümü’nden mezun olup, 2010 senesinde Koç Üniversitesi Hesaplamalı Bilim ve Mühendislik doktora programında doktora çalışmalarını tamamladı. Mezuniyetini takiben Amerika Birleşik Devletleri’nde Pittsburgh Üniversitesi (University of Pittsburgh) Tıp Fakültesi’ndeki Hesaplamalı Biyoloji ve Sistem Biyolojisi Bölümü’nde doktor araştırma görevlisi olarak çalışmaya başladı. 2012 senesinde bu görevine devam ederken ek olarak aynı üniversitenin Makina Mühendisliği ve Malzeme Bilimi Bölümü’nde öğretim görevlisi olarak ders verdi. 2014 senesinde UC Berkeley’deki Lawrence Berkeley National Laboratory’de (ABD) Yapay Fotosentez Merkezi’nde (Joint Center for Artificial Photosynthesis) doktor araştırma görevlisi olarak çalışmalara katıldı. Mert Gür 2015 senesinde İTÜ Makina Fakültesi’ne yardımcı doçent olarak atandı. 2016 senesinin yazında Pittsburgh Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki Hesaplamalı Biyoloji ve Sistem Biyolojisi bölümünde 2 ay süreyle misafir bilim insanı olarak bulundu. 2017 senesinin yazında ise UC Berkeley'de Kimya Fakültesi’nde 3 ay süre ile misafir bilim insanı olarak bulunmuş ve akademik çalışmalar gerçekleştirmiştir. Mert Gür bugüne kadar toplamda 808 lisans öğrencisine Termodinamik, 148 lisans öğrencisine Termodinamik ve Isı İletimi, 296 lisans öğrencisine Mühendislik Biyolojisi, 40 lisans öğrencisine Uygulamalı Isı Geçişi ve 149 lisans öğrencisine Olasılık ve İstatistik dersi anlatmıştır. Bunlara ek olarak; YÖK Temel Bilimler Üstün Başarılılar Programı (TEBİP) ve ASELSAN Akademi Lisansüstü Eğitim Programı kapsamında lisans ve lisansüstü düzeyde dersler vermektedir. Mert Gür 2018 senesinde İTÜ Fen Bilimleri Enstitüsü müdür yardımcılığı, 2020 senesinde ise Makina Fakültesi Dekan yardımcılığı görevlerine başlamış olup her iki görevi de sürdürmektedir. 2019 senesinden itibaren Ulusal Yüksek Başarımlı Hesaplama Merkezi’nin (UHeM) danışma konseyi üyesi ve merkez müdürünün iş geliştirme danışmanı ve 2020 senesinden itibaren İTÜ Kritik ve Fonksiyonel Malzeme Teknolojileri Uygulama ve Araştırma Merkezi yönetim kurulu üyesi olarak görev almaktadır. Mert Gür’ün Nature, Nature Communications, Journal of Chemical Physics, Journal of Physical Chemistry, EBioMedicine ve Biophysical Journal gibi prestijli uluslararası SCI indeksli dergilerde 21 yayını, ulusal dergide 1 yayını, 2 tam metinli konferans bildirisi ve 1 kitap bölümü mevcuttur. Yurt dışında katılmış olduğu proje sayısı 6 olup, İTÜ’de bulunduğu sürede UC Berkeley, University of Pittsburgh ve UC Davis ile işbirliği içerisinde gerçekleşen TÜBİTAK ve TÜBA destekli üç uluslararası projeyi başarıyla tamamlamıştır. Şu an TÜBİTAK destekli iki projenin (TÜBİTAK 1001 ve 1003, Çapa Tıp Fakültesi ve Ümraniye Devlet Hastanesi ile işbirliği), Avrupa Birliği destekli bir projenin (PRACE, UC Berkeley ve MRC ile işbirliği) ve ABD destekli iki projenin (COVID-19 HPC Consortium, UC Berkeley ile işbirliği) yürütücülüklerini yapmaktadır. Mert Gür 2016 yıllında Türkiye Bilimler Akademisi (TÜBA) tarafından verilen Üstün Başarılı Genç Bilim İnsanı Ödüllünü (GEBİP) kazanmıştır. Mert Gür’ün çalışmaları Habertürk ve Milliyet gibi ulusal platformlarda ve “HPC wire” gibi uluslararası platformlarda 10’u aşkın sayıda haber yapılmıştır.

İlaç Keşfine Yönelik Sanal Tarama için Derin Öğrenme Modelleri

• Volkan Atalay (Orta Doğu Teknik Üniversitesi)

Yeni teknolojilerin ve işlemsel (computational) yöntemlerin devreye girmesi ile ilaç keşfinde yeni fırsatlar ortaya çıkmıştır. İlaç keşfi işlem hattının (drug discovery pipeline) başlangıcında belirlenen bir hedef hücresel işlev veya hadef protein için bileşiklerin bilgisayar yardımı ile sanal taramaya (virtual screening) tabi tutulması artık yaygın olarak kullanılan bir adımdır. Sanal tarama işleminde bir hedef proteinin bileşiklerle etkileşip etkileşmediği veya bileşik-hedef protein çiftinin birbirlerine olan afinite değeri yapay öğrenme (machine learning) veya derin öğrenme ile tahmin edilebilir. Bu kapsamda araştırma grubumuz DEEPScreen (https://github.com/cansyl/DEEPScreen) ve MDeePred (https://github.com/cansyl/MDeePred) sistemlerini geliştirmiş ve herkesin erişimine açık olarak sunmuştur. DEEPScreen modeli sadece bileşik özelliklerine dayalı, öznitelik çıkarımı için evrişimsel yapay sinir ağı (convolutional neural network) ve sınıflandırıcı için çok katmanlı ileri beslemeli yapay sinir ağı (multi-layer feed-forward neural network) kullanan, ikili (binary-etkileşir veya etkileşmez) sonuç veren, uçtan uca (end-to-end) derin öğrenme modelidir. Bir DEEPScreen modeli sadece bir hedef protein için eğitilir ve birçok bileşik için sanal tarama yapabilir. MDeePred çalışmamızda ise iki girişli yapay sinir ağı (pairwise input neural network) mimarisi uçtan uca çalışacak şekilde kullanılmıştır. İki girişli yapay sinir ağlarında girişlerden birisi hedef protein ve ikinci giriş ise sanal tarama yapılacak olan bileşiktir. Model iki katmandan oluşur. Birinci katmanda hedef protein için bir alt-model ve tarama yapılacak olan bileşik için ayrı bir alt-model vardır ve bu modeller birbirinden bağımsız olarak çalışırlar. İkinci katmanda ise sınıflandırma veya regresör gerçekleştirilir. İki girişli sinir ağı mimarisi aynı zamanda hem bileşik hem de protein özelliklerini kullanan proteokemometrik modelleme (proteochemometric modeling) yöntemleri için uygundur. Konuşmacı: ODTÜ Elektrik-Elektronik Mühendisliği Bölümünden 1987 yılında mezun olmuş ve ardından 1990 yılında aynı bölümden yüksek lisans derecesi almıştır. 1993 Ekim ayında ise Université Paris Descartes, Paris, Fransa’dan bilgisayar bilimleri alanında doktor ünvanı almıştır. New Jersey Institute of Technology, ABD’de ziyaretçi öğrenci olarak ve Virginia Bioinformatics Institute, Virginia Tech, ABD’de ziyaretçi öğretim üyesi olarak birer yıl geçirmiştir. 1993 Kasım’dan beri ODTÜ Bilgisayar Mühendisliği Bölümü’nde öğretim üyesi olarak çalışmaktadır. ODTÜ’nde Bölüm Başkanı, Rektör Danışmanı ve Rektör Yardımcısı olarak idari görevler üstlenmiş olup 2010-2016 yılları arasında ODTÜ TEKNOKENT Yönetim Kurulu Başkanlığı yapmıştır. Halen Arçelik Araştırma-Geliştirme Danışma Kurulu üyesidir. Volkan Atalay çeşitli uluslararası dergilerde 34 dergi makalesi ve yaklaşık 70 uluslararası konferans bildirisi yayımlamıştır. Şu ana kadar 9 doktora tezi ve 40 yüksek lisans tezi yöneterek lisansüstü eğitime ve genç araştırmacılara katkıda bulunmuştur. Volkan Atalay’ın çalışma alanları biyoenformatik için yapay öğrenme (machine learning for bioinformatics), akan veri analitiği (data stream analytics) ve yapay öğrenme uygulamalarıdır (machine learning applications).

Hesaplamalı İlaç Keşfinde Yapay Zeka Tabanlı Yaklaşımlar

• Tunca Doğan (Hacettepe Üniversitesi)

Mevcut büyük ölçekli biyolojik ve biyomedikal verinin sistemik analizi hem kompleks hastalıklara hem de COVID-19 gibi hızla yayılan salgın hastalıklara karşı yeni ve etkili tedavi yaklaşımları geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Bu konuşmada, araştırma ortaklarımız ile beraber biyoenformatik ve kemoenformatik alanları çerçevesinde gerçekleştirdiğimiz projelerden bahsedilecektir. Bunlardan ilki, bilgisayarlı görme ve imaj işleme alanlarında büyük gelişmelere yol açan evrişimsel sinir ağları (bir derin öğrenme algoritması) kullanılarak yeni ilaç adayı moleküller keşfeden yapay zekâ bazlı bir sistem olan “DEEPScreen” olacaktır. İkinci proje ise farklı kaynaklarda dağınık olarak bulunan biyolojik ve biyomedikal verinin otomatik entegrasyonunu ve modern veri güdümlü yaklaşımlar ile temsilini sağlayan “CROssBAR” projesidir. Bu proje kapsamında entegre edilen geniş çaplı veri, çok modlu heterojen bilgi çizgeleri (“knowledge graph”) şeklinde ifade edilmiştir ve çevrim içi ağ bazlı olarak çalışan açık erişim servisi aracılığıyla yaşam bilimleri araştırma topluluğunun kullanımına sunulmuştur. Ayrıca konak-patojen etkileşimleri çerçevesinde COVID-19 moleküler etkileşim bilgi çizgeleri oluşturulmuştur. Bu yoğun şekilde işlenmiş heterojen ağların, özelliklegenler, proteinler, bilinen/tahmin edilen ligandları ve hastalıklarla ilgili biyolojik mekanizmalara ilişkin olarak sistem düzeyindeki araştırmalara yardımcı olması beklenmektedir (CROssBAR çevrim içi ağ servisi: https://crossbar.kansil.org). Konuşmacı: Doç. Dr. Tunca Doğan, Orta Doğu Teknik Üniversitesi Mühendislik Fakültesi'nde lisans ve yüksek lisans eğitimi aldıktan sonra, 2010 yılında doktora tez çalışmaları sırasında hesaplamalı biyoloji ve biyoenformatik alanlarında araştırma yapmaya başlamıştır ve bu kapsamda gerçekleştirdiği çalışmalar ile multi-disipliner IYTE, Biyomühendislik doktora programından 2013 yılında mezun olmuştur. Dr. Doğan, İngiltere'de yer alan Cambridge Üniversitesi'nde ve Avrupa Biyoenformatik Enstitüsü (EMBL-EBI), Protein Fonksiyon Geliştirme takımında 2013-2016 yılları arasında doktora sonrası araştırmacı olarak çalışmıştır. 2016-2019 yılları arasında aynı anda EMBL-EBI'da tecrübeli araştırmacı olarak ve ODTÜ Enformatik Enstitüsü'nde araştırma grup lideri ve konuk öğretim üyesi olarak hizmet vermiştir. Dr. Doğan 2019 yılından beri Hacettepe Üniversitesi Bilgisayar ve Yapay Zekâ Mühendisliği Bölümü'nde öğretim üyesi olarak görev yapmaktadır. Biyoenformatik ve kemoenformatik alanlarındaki araştırmaları gen/protein fonksiyon tahmini ve hesaplamalı ilaç keşfi için veri bilimi, yapay zekâ ve makine öğrenmesi tabanlı hesaplamalı yöntemler geliştirmek ve uygulamak olarak özetlenebilir.

Exscalate4CoV - How to Tackle the SARS-CoV-2 Pandemic Using an Integrated HPC Platform for Drug Design

• Carmine Talarico (Dompé Farmaceutici S.p.S.)

Exscalate4CoV (E4C) is the public-private consortium backed by the European Commission’s H2020 program. It currently represents the most advanced center of competence aimed at fighting the coronavirus by combining the best supercomputing resources and artificial intelligence with state of the art experimental facilities up through clinical validation. Advanced CADD, in combination with the high throughput biochemical and phenotypic screening [1-3], allowed the rapid evaluation of the simulation results and the reduction of time for the discovery of new drugs. This approach is especially useful against pandemic viruses and other pathogens, where the immediate identification of effective treatments is of paramount importance. High throughput biochemical and phenotypic screening enables scientists to test thousands of samples simultaneously. Using automation, the effects of thousands of compounds can be evaluated on cultured cells, or using biochemical in vitro assays. The goal of HTS is to be able to identify or “hit” compounds that match certain properties. Through the EXSCALATE platform and the virtual screening protocols, E4C reached two outstanding milestone: (1) selected the most promising drugs against coronavirus taken from the commercialized and developing drugs safe for humans. In particular on October 27, 2020 AIFA authorized the clinical study at IRCSS Lazzaro Spallanzani in Rome and IRCSS Humanitas in Milan to evaluate raloxifene (first molecule selected by Exscalate4CoV) as a potential treatment for covid paucisymptomatic patients who are in hospital or at home; (2) on November 21 Exscalate4Cov performs in Italy the most complex supercomputing experiment to identify new therapies against Sars-Cov-2 virus. More than 70 billion molecules will be simulated on the 15 active interaction sites of the virus for a total of more than a thousand billion interactions evaluated in just 60 hours. This will be possible thanks to the simultaneous availability of the computing power (81 petaflops: millions of billions of operations per second) of Eni's HPC5, the most powerful industrial supercomputer in the world, of CINECA's Marconi100, and the virtual screening software accelerated by the Politecnico di Milano and Cineca, and the Exscalate molecular library from Dompé. The data generated so far have led to the creation of more than 28 peer reviewed articles and evidence from over 20 thousand in vitro experiments. The international magazine "International Journal of Molecular Sciences" has dedicated a special issue to the project EXSCALATE4COV (https://www.mdpi.com/journal/ijms/special_issues/Exscalate4CoV), you can find the scientific production of the consortium on the website https://www.exscalate4cov.eu/contribute.html#papers. References: 1. Manelfi et al. 2021; https://doi.org/10.3390/molecules26040797 2. Kuzikov et al. 2021; https://doi.org/10.1021/acsptsci.0c00216 3. Gossen et al. 2021; https://doi.org/10.1021/acsptsci.0c00215 Speaker: Carmine Talarico achieves the degree in Pharmacy and a PhD in Pharmaceutical Sciences at the Magna Graecia University of Catanzaro. In 2018, he received the Award of excellence Paul Ehrlich MedChem Euro-PhD Network, refers to PhD Thesis with the title “Evaluation and Application of Molecular Modeling Algorithms to relevant Pharmaceutical Targets”. At the moment he works as a computational chemist at Dompé Farmaceutici SpA and is the leader of the computational Task in Exscalate4CoV project. He is also Project Leader of the PRACE granted project called Antarex for Zika, a project that has been recognized as having a clear societal impact that will harness the power of HPC to fight diseases that overwhelmingly affect developing countries. He is an expert in molecular modelling techniques such as structure/ligand-based drug design, molecular dynamics and docking simulation, and author and co-author of more than 20 works published on scientific journals.

Yapı-Tabanlı Sanal Tarama ve Uygulamaları

• Cenk Andaç (Yeditepe Üniversitesi)

Sanal Tarama (Virtual Screening, VS) ilaç hedef molekülünün bağlanma bölgesinde yüksek afinite ile bağlanan ligandları belirlemek için küçük molekül kütüphanelerini tarayan bir bilgisayar destekli ilaç geliştirme metodur. İlerleyen yazılım ve in-siliko afinite hesaplama teknolojileri çerçevesinde, günümüz VS uygulamaları pahalı HTS (High Throughput Screening) uygulamalarına göre çok daha ucuz alternative bir yöntem olarak değerlendirilmektedir. İmkan verdiği doğruluk payı çemberinde, VS yöntemi ile hedef moleküle yüksek afinite ile bağlanan (HIT) moleküller sanal ortamda tahmin edilerek ilaç geliştirmede HIT-TO-LEAD çalışma sürecine daha hızlı geçişe imkan tanımaktadır. VS kavramı altında geliştirilmiş Ligand-Tabanlı VS (LBVS) ve Yapı-Tabanlı VS (SBVS) yöntemleri arasında bu seminer de daha çok SBVS yöntemi üzerinde bilgi verilecektir. Bilgisayar destekli İlaç geliştirme araştırmalarda ve eğitimde SBVS uygulamaları hakkında bilgi verilecektir. Konuşmacı: Cenk Andaç lisans eğitimini Ankara Üniversitesi Kimya bölümünde tamamladı. Yüksek lisans eğitimini University of Wisconsin-Madison’da doktorasını ise Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nde tamamlamıştır. Araştırma alanları antikanser ajanların dizaynı, sentezi ve karakterizasyonu; aminoglikozid antibiyotiklerin tasarımı, sentezi, karakterizasyonu ve in vitro / bakteriyel inhibisyon çalışmaları ve modifiye nükleik asitler içeren kısa RNA'ların tasarımı, sentezi ve NMR çalışmalarıdır. Kendisinin sanal tarama, MD, moleküler doking ve homoloji modelleme üzerine de çalışmaları bulunmaktadır. Cenk Andaç 2021 yılından itibaren Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Dr. Öğr. Üyesi olarak görev yapmaktadır.

Sanal Tarama ile İlaç Geliştirme Uygulaması

• Cenk Andaç (Yeditepe Üniversitesi)